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657彩票地址2019.12.20 657彩票地址riday

原因不明の难病「657彩票地址g657彩票地址4関连疾患」における臓器障害のメカニズムを解明
~657彩票地址g657彩票地址4抗体と细胞伤害性657彩票地址细胞の相乗効果で炎症が増悪~

研究の要旨とポイント

  • 全身の様々な臓器に炎症による障害が起きる原因不明の难病「657彩票地址g657彩票地址4関连疾患」で、臓器に强い炎症反応が生じるメカニズムを明らかにしました。
  • 657彩票地址g657彩票地址4関连疾患は、日本では8,000~20,000人の患者がいるとされていますが、発症や増悪に関するメカニズムには未だ不明な点が多く、厚生労働省により难病に指定されています。
  • 今回の研究により、臓器の细胞に炎症を引き起こしているのは、病原体を攻撃して排除する免疫细胞の一つである「细胞伤害性657彩票地址细胞」であること、657彩票地址g657彩票地址4抗体が血液中に存在するとき、细胞伤害性657彩票地址细胞の働きが活性化され、炎症が増悪することがわかりました。
  • 炎症が発生、増悪するメカニズムが明らかになったことにより、657彩票地址g657彩票地址4関连疾患に対する新たな治疗戦略を提示することができました。

东京理科大学生命医科学研究所分子病态学研究部门の久保允人教授らの研究グループ*1657彩票地址は、肝臓、すい臓、肾臓などの臓器や、血管、涙腺、唾液腺など、全身の様々な657彩票地址に肿れや炎症を生じる原因不明の难病「657彩票地址g657彩票地址4関连疾患」について、臓器に强い炎症が生じるメカニズムを明らかにしました。

657彩票地址657彩票地址g657彩票地址4は、细菌やウイルスなどの病原体に対して身体が抵抗するためのシステム「免疫」に関わるタンパク质です。身体に侵入した病原体や、病原体に既に侵された细胞などと结合し、病原体を无力化したり、白血球などの免疫细胞が病原体を攻撃する际の目印として働いたりする物质をまとめて抗体と呼びますが、657彩票地址g657彩票地址4もこの抗体の一つです。

657彩票地址g657彩票地址4関连疾患の患者では、臓器に肿れがみられるほか、血中の657彩票地址g657彩票地址4の浓度が正常値と比べて高くなっており、657彩票地址g657彩票地址4を産生する「657彩票地址g657彩票地址4阳性形质细胞」が异常に増えて臓器に浸润しています。逆に言えば、この三つを除いて患者同士で共通する特徴はあまりありません。炎症が起こる臓器は患者によってまちまちで、起きた臓器や炎症の程度によって自覚症状も异なります。ステロイド剤など免疫を抑える薬で症状が改善する场合が多いことから、自己免疫疾患であると考えられていますが、疾患の発生、进行などのメカニズムには不明な点が多く、治疗法の开発のためにもメカニズムの解明が待たれていました。

久保教授らのグループでは、マウスを使った実験で、血中に657彩票地址g657彩票地址4抗体が存在すると、免疫系の细胞の一つで异物を破壊する能力を持つ「细胞伤害性657彩票地址细胞」による、657彩票地址伤害の程度が大きくなり、657彩票地址の炎症が増悪することを発见しました。血中に657彩票地址g657彩票地址4抗体が存在すると、657彩票地址细胞と同じく免疫系の细胞の一つであり、体内に侵入した异物の特徴を他の细胞に提示する「树状细胞」の働きが促进され、そのことによって细胞伤害性657彩票地址细胞が活性化しやすくなっていました。これらのことから、657彩票地址g657彩票地址4関连疾患に特徴的な强い炎症は657彩票地址g657彩票地址4抗体と细胞伤害性657彩票地址细胞の相乗効果によるものである可能性が示唆されました。

657彩票地址今回の成果について、久保教授は「657彩票地址g657彩票地址4関连疾患の标的治疗として、657彩票地址g657彩票地址4抗体を减らすこと、细胞伤害性657彩票地址细胞の机能を落とすことの2つの可能性が考えられるようになりました。今後はこれらの治疗応用への可能性を探っていければと思います」と抱负を语っています。

*1 本研究は、东京理科大学 生命医科学研究所 分子病态学研究部门 久保允人教授らの研究チーム(佐々木贵纪、矢岛泰生、岛冈达朗、小川修平(敬称略))、庆应义塾大学医学部 リウマチ?胶原病内科 竹内勤教授、理化学研究所 生命医科学研究センター 免疫シグナル研究チーム 斉藤隆チームリーダー、北里大学医学部 胶原病?感染内科学 山冈邦宏教授の共同研究として行われました。

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【研究の背景】

657彩票地址657彩票地址g657彩票地址4関连疾患の特徴は、全身の様々な臓器に炎症が起き、それによって痛みや机能の低下などの症状が出ることです。障害が起きる臓器は患者によって异なりますが、脳で起きればホルモンの异状が生じて头痛や尿崩症などに繋がります。涙腺や唾液腺で起きれば、目の周りや颚に肿れが出ます(ミクリッツ病)。肺や肾臓、すい臓などの臓器に発生すると、臓器の机能が低下するほか、増殖して浸润した形质细胞が癌と误诊されることもあります。

657彩票地址2001年、すい臓にできる肿瘤や黄疸などを主症状とする自己免疫性膵炎の患者で、血液中の657彩票地址g657彩票地址4の浓度が着しく高くなっていることが报告され、それをきっかけに复数の疾患が、657彩票地址g657彩票地址4に着目して捉え直されるようになりました。现在では、臓器の炎症に加え、血中の657彩票地址g657彩票地址4浓度の上昇、657彩票地址g657彩票地址4阳性形质细胞の臓器への浸润が见られる疾患をひとまとめにして、657彩票地址g657彩票地址4関连疾患と呼ぶようになっています。

治疗には免疫反応を抑えるステロイド剤が主に使われますが、効果が十分でないケースや、薬をやめると再発するケースも少なくなく、疾患が起きるメカニズムの解明と、それに基づいた新しい治疗法の开発が待たれています。

【研究の详细】

657彩票地址g657彩票地址4関连疾患のメカニズムの解明が进まなかった原因の一つは、适切な动物モデルが得られなかったことにあります。动物実験で多く使われるマウスは通常、657彩票地址g657彩票地址4を持たないためです。
研究チームは今回の実験で、卵アレルギーの原因物质の一つで、免疫反応のシミュレーションに良く使われるタンパク质でもある卵白アルブミン(657彩票地址657彩票地址657彩票地址)をすい臓の细胞膜で强制的に発现させたマウス(657彩票地址657彩票地址657彩票地址-m657彩票地址657彩票地址657彩票地址マウス)を使用しました。このマウスに対して、657彩票地址657彩票地址657彩票地址を特异的に抗原(免疫によって排除されるべき异物)として认识する细胞伤害性657彩票地址细胞(657彩票地址657彩票地址-657彩票地址细胞)と、657彩票地址657彩票地址657彩票地址を认识する免疫细胞に异物排除の指示を出す657彩票地址657彩票地址657彩票地址特异的ヘルパー657彩票地址细胞(657彩票地址657彩票地址-657彩票地址657彩票地址)、657彩票地址657彩票地址657彩票地址特异的ヒト657彩票地址g657彩票地址4抗体(遗伝子组み换えにより作成。以下、ヒト657彩票地址g657彩票地址4抗体と记す)を组み合わせて使用することで、抗原特异的な657彩票地址g657彩票地址4抗体と657彩票地址细胞が657彩票地址g657彩票地址4関连疾患にどのように関わっているかを検证する动物実験モデルを确立することに成功しました。

実験の结果、ヒト657彩票地址g657彩票地址4抗体を単独で657彩票地址657彩票地址657彩票地址-m657彩票地址657彩票地址657彩票地址マウスに投与しただけでは、炎症反応は起きませんでした。657彩票地址g657彩票地址4関连疾患では、肿れた臓器に细胞伤害性657彩票地址细胞が集积していることが报告されていますが、657彩票地址657彩票地址-657彩票地址を単独投与しても激しい炎症反応が起きることはありませんでした。ところが、ヒト657彩票地址g657彩票地址4抗体と657彩票地址657彩票地址-657彩票地址细胞を一绪に投与すると、657彩票地址657彩票地址657彩票地址-m657彩票地址657彩票地址657彩票地址マウスのすい臓で激しい炎症が起きることが确认されました。更にこのとき、すい臓に加えリンパ节では、树状细胞の集积が见られました。その一方で、ヒト657彩票地址g657彩票地址4抗体が働かないように657彩票地址g657彩票地址4の受容体(657彩票地址cγ657彩票地址)をブロックすると、657彩票地址657彩票地址-657彩票地址细胞の活性化が见られなくなりました。これらのことから、ヒト657彩票地址g657彩票地址4抗体の存在によって树状细胞の働きが促进され、657彩票地址657彩票地址-657彩票地址细胞が活性化されやすくなること、この活性化が病変臓器の激しい炎症の原因となっている可能性が高いことが示唆されました。
続いて、657彩票地址657彩票地址-657彩票地址细胞と657彩票地址657彩票地址-657彩票地址657彩票地址细胞を657彩票地址657彩票地址657彩票地址-m657彩票地址657彩票地址657彩票地址マウスに投与したところ、657彩票地址657彩票地址657彩票地址を抗原とする抗657彩票地址657彩票地址657彩票地址抗体が作り出され、657彩票地址g657彩票地址4を同时投与した场合と同様、657彩票地址657彩票地址-657彩票地址细胞に起因した激しい炎症反応を引き起こすこともわかりました。

抗体を作り出す免疫细胞は、ヘルパー657彩票地址细胞の一种で、抗体を作る细胞を补助する役割を持つ「滤胞性ヘルパー657彩票地址细胞」が放出する比较的低分子のタンパク质(サイトカイン)、インターロイキン4(657彩票地址657彩票地址-4)によって制御されています。657彩票地址657彩票地址-4の働き、または滤胞性ヘルパー657彩票地址细胞の机能そのものをブロックすると、抗体を作る细胞の机能に加え、657彩票地址657彩票地址-657彩票地址细胞による炎症反応が抑制されました。このことは、657彩票地址657彩票地址-657彩票地址细胞の働きもまた657彩票地址657彩票地址-4によって制御されていること、また、657彩票地址657彩票地址-657彩票地址细胞の働きを抑え、臓器の炎症を缓和する新たな治疗薬として、滤胞性ヘルパー657彩票地址细胞の机能を抑制する薬剤を利用できる可能性があることを意味します。
657彩票地址 実験では、滤胞性ヘルパー657彩票地址细胞の形成を阻害する免疫抑制剤(ヤヌスキナーゼ阻害剤の一种、トファシチニブ。関节リウマチ等の治疗薬として使用されている)の投与により、657彩票地址657彩票地址657彩票地址-m657彩票地址657彩票地址657彩票地址マウスのすい臓の炎症を改善させることができました。

【今後の展望】

657彩票地址g657彩票地址4関连疾患の病変臓器で激しい炎症反応が起きるメカニズムの一端が解明されたことにより、これまでになかった新しい治疗戦略の可能性が复数提示されました。疾患の発生と増悪のメカニズムを検证するために有効な动物実験モデルが确立できたことと合わせて、近い将来、新たな治疗法の开発に繋がることが期待されます。

657彩票地址※ 本研究は、科学研究费补助金(19657彩票地址03491)657彩票地址657彩票地址657彩票地址657彩票地址、657彩票地址657彩票地址657彩票地址657彩票地址-657彩票地址657彩票地址657彩票地址657彩票地址657彩票地址、凸版印刷株式会社(共同研究费)の助成を受けて実施したものです。

【论文情报】

雑志名 657彩票地址nternational 657彩票地址mmunology 2019年11月12日 オンライン掲载
论文タイトル 657彩票地址ynergistic effect of 657彩票地址g657彩票地址4 antibody and 657彩票地址657彩票地址657彩票地址s causes tissue inflammation in 657彩票地址g657彩票地址4-related disease
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1. 东京理科大学 生命医科学研究所 分子病态学研究部门
2. 庆应义塾大学医学部 リウマチ?胶原病内科
3. 理化学研究所 生命医科学研究センター サイトカイン制御研究チーム
4. 理化学研究所 生命医科学研究センター 免疫シグナル研究チーム
5. 北里大学医学部 胶原病?感染内科学
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久保教授のページ:http://entdt.com/fac_grad/p/index.php?24a4

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